Юстиниан Великий умер, так и не назначив себе преемника. Покойный василевс обладал многочисленной родней, но в последние годы его жизни наибольшим авторитетом при дворе пользовались два его племянника: Юстин, сын сестры Юстиниана I Вигиланции и некоего Дульциссима, и Юстин, сын Германа. В конце концов между ними возникла договоренность, что если один из них вступит на престол, второй займет следующее за августом место в государстве, однако случилось иначе.
  Юстин, сын Вигиланции, стал все больше и больше выделяться императором, а то, что он был женат на племяннице Феодоры, Софии, еще увеличивало его шансы взойти на трон. В 558 г. Юстин получил титул куропалата и постепенно начал играть при особе одряхлевшего Юстиниана ту же роль, что и сам Юстиниан в молодости играл при своем дяде. Однако собственное положение все-таки казалось ему недостаточно прочным, поэтому смерть Юстиниана до коронации Юстина II тщательно скрывали, а само венчание на царство произошло 14 ноября 565 г. не на ипподроме или поле Евдома, а во внутренних помещениях дворца, в окружении небольшого числа приближенных и стражи.
  Новый василевс принял все меры для завоевания популярности: раздал донатив армии, выплатил долги кредиторам императорской казны, освободил заключенных, сложил с населения недоимки и объявил себя консулом, пообещав народу богатые зрелища, а царедворцам - щедрые подарки.
  Юстин II был образован, далеко не глуп, обладал превосходной памятью (он знал в лицо чиновников всех служб двора!), был требователен к подчиненным, но отличался коварством и невоздержанностью в удовольствиях. Опасаясь Юстина, сына Германа, он, «одержимый двумя пороками - наглостью и малодушием», удалил его с поста командующего войсками на Дунае и направил в Александрию, где и подослал к вероятному сопернику наемных убийц. В припадке исступления император с супругой попирали ногами присланную отрезанную голову родственника.
  В правление Юстина II столица не знала массовых волнений. Когда около 569 г. венеты в очередной раз начали ссориться с прасинами, он, намекая на события 532 г., сказал первым: «Юстиниан для вас умер», а вторым - «Юстиниан для вас жив». Грозное предупреждение подействовало, и беспорядки улеглись.
  В 569 г. император издал указ о запрещении торговли государственными должностями, предусматривающий новый порядок назначений, при котором кандидат избирался по рекомендации епископа и виднейших граждан той местности, куда отправлялся служить. Но впоследствии и сам василевс, стесненный в средствах, был вынужден отступить и даже допускал продажу церковных постов. Евагрий в связи с этим сообщает о нем откровенно неприязненно: «Он совершенно утопал в роскоши и постыдных удовольствиях, был страстный любитель чужого имущества, так что все употреблял как средство для беззаконной корысти и не боялся Бога даже в раздаянии священных степеней, которые продавал кому случалось, открыто полагая их предметом торговли».
  Продолжая линию предшественников на закрепощение земледельцев, Юстин II новеллой 570 г. указал считать потомство колона и свободной женщины «прикрепленным к тяглу», т.е. зависимым.
  В 567 - 572 гг. Юстин II отстроил в Константинополе три дворца, бани Тавра (назвав их Софиевыми в честь жены) и восстановил акведук Валента, чем несколько снял проблему снабжения столицы водой (в огромном городе ее не хватало, и незадолго до смерти Юстиниана, в августе 564 г., из-за этого у водоемов вспыхивали драки и случались убийства).
  В делах внешней политики он решительно прекратил традицию откупаться от врагов золотом и подарками. Первыми это почувствовали послы аварского кагана (хана), явившиеся к Юстину II на седьмой день его правления и выгнанные с позором: «Пришло такое скопище, чтобы по обычаю нагрузиться дарами и уйти... они пришли к Юстину и сказали ему: «Дай нам, как давал умерший царь [Юстиниан], и отпусти нас идти к своему царю». Но василевс Юстин, бывший одним из тех, которые скорбели и роптали по поводу того, сколько они уносят из царства, сказал им: «Больше вы ничего не получите и уйдете [ни с чем]». А когда они начали угрожать, он разгневался на них и сказал им: «Вы, дохлые собаки, угрожаете царству ромеев? Знайте, что я обстригу у вас волосы, а потом сниму и головы...» Он, пригрозив им, добавил: «Если я увижу кого-нибудь из вас здесь или вообще в моем государстве, тот не останется живым». Тогда они убоялись его, успокоились и больше не показывались к нему... Наконец они послали к нему послов с предложением дружбы и покорности». Император отказался посылать дары арабам, заявив, что-де смехотворно было бы, чтобы ромеи платили дань диким кочевникам. Персидскому послу он, по словам Менандра, угрожающе заметил однажды: «Видно, ты не осознаешь, что ведешь переговоры с царем ромеев и [притом] с Юстином!»
  Вызывающее поведение василевса отнюдь не способствовало миру на границах владений Константинополя, войны же полководцев Юстина оказались крайне неудачными для империи, стопятидесятитысячной армии которой было явно недостаточно для сражений.
  В 569 - 571 гг. африканские провинции серьезно пострадали от набегов мавров, войска Византии оказались трижды разгромленными, а их начальники погибли. Испанские владения, в свою очередь, подверглись опустошению вестготами, захватившими в 572 г. Кордубу. В 573 г. во Фракии авары нанесли поражение военной экспедиции ромеев, командовавший ею комит экскувитов Тиверий едва избежал плена и гибели.
  На Востоке в 571 г. против персидского владычества восстала Армения, ее правитель попросил у византийцев помощи, и Юстин II охотно послал туда солдат. Это, а также отказ императора уплатить причитавшиеся по договору 561 г. деньги, вызвало ухудшение отношений с Хосровом I. Год спустя ромеи сами напали на персов, а летом 573 г. военачальник Маркиан (племянник Юстиниана I) разбил иранские войска у Сарговы и осадил Нисибис. В ответ персы разграбили Сирию, Маркиан же, не располагая необходимым числом войск, не смог взять осажденную крепость. Раздосадованный самодержец опрометчиво назначил на место популярного среди солдат Маркиана нового командующего. В войсках начались раздоры, и персы без труда отогнали ромеев от стен Нисибиса, а зимой, использовав захваченные там осадные машины, овладели Дарой.
  Антиперсидский союз Константинополя с враждебным Ирану Первым Тюркским каганатом (заключенный в 568 г.) оказался в военном отношении бесполезным.
  Самые же крупные неприятности причинила Юстину II Италия. Разгромившие (567) с помощью авар королевство гепидов лангобарды в 569 г. начали поход на апеннинские владения византийцев. 3 октября им открыл ворота Медиолан. Девяностолетний Нарсес, незадолго перед тем смещенный с поста правителя Италии и отозванный ко двору, вернулся с полпути собирать войска, но умер, так и не успев что-либо предпринять. Его преемник Лонгин, не имея средств к обороне, лишь наблюдал, как верхняя и средняя Италия покорялась власти захватчиков. После трехлетней осады лангобардам сдалась Павия, посланный с войсками зять императора Вадуарий погиб в 573 г., и под властью Юстина II на Апеннинах остались Романия, берег от Римины до Анконы, Рим и нижняя часть полуострова.
  Наследие Юстиниана Великого стремительно пришло в упадок, и когда в 573 г. Юстин II начал строить в Константинополе маяк, в столице появились едкие пасквили, авторы которых рекомендовали василевсу побыстрее это сделать, дабы с высоты узреть всю картину бедствий и запустения страны.
  Неудачи правления надломили императора, и он, никогда не отличавшийся хорошим здоровьем, помешался. На него стали находить приступы яростного безумия, усугублявшиеся тяжелыми физическими страданиями, -он «заболел ногами» и даже не мог ходить.
  Под давлением супруги 7 декабря 574 г. Юстин II сделал соправителем с титулом кесаря комита экскувитов Тиверия. Возлагая на него пурпурную хламиду, полусумасшедший император грустно произнес: «Да не прельщают тебя блеск этой одежды или пышность видимых тобой предметов; увлекшись ими, я незаметно подвергся тяжким наказаниям», а на стоявших поодаль придворных указал со словами: «Они-то и привели меня к тому, что ты видишь!» По окончании церемонии Юстин II обратился к кесарю: «Если ты хочешь, я существую, если не хочешь - я не существую». После этого он удалился на покой, практически совсем отказавшись от участия в управлении страной и лишь изредка присутствуя на торжествах. Болезни августа, которые он считал наказанием от Бога за грехи, усиливались, хирургические операции на ногах приносили мучения, а разум все более отказывался служить ему. 26 сентября 578 г., почувствовав близость смерти, Юстин II вызвал Тиверия, передал ему венец и титул августа, а спустя восемь дней, 4 октября, умер.