Средний сын Иоанна V короновался весной 1391г. Новый император был непримиримым противником турок. Еще будучи деспотом Фессалоники, он замышлял поднять восстание против султана, и лишь угроза похода Мурада I заставила отважного деспота прекратить подготовку мятежа. Султан, видя в Мануиле врага, настоял вначале на передаче прав наследника его брату Андронику IV (1381), а затем приказал именно Мануилу возглавить греческие отряды, посланные согласно вассальной обязанности Византии на подмогу туркам в Малую Азию. Можно себе представить, что испытывал Мануил, вынужденный в ходе операций султана принимать участие в осадах греческих городов! «На мой вопрос, как эти города назывались, — дышат болью строки его писем домой, - те, кого я спрашивал, отвечали: «Как мы их уничтожили, так время уничтожило их названия»; и тотчас же меня охватывает печаль. Но я печалюсь молча, будучи еще в силах сдерживать свои чувства... Ведь мы сражаемся с ними и за них [турок], а это значит увеличивать их силу и уменьшать силу нашу. Воистину, если последним Палеологам выпала тяжкая доля видеть агонию своей державы, то Мануил II оказался несчастен вдвойне, ибо природа наделила его несомненным умом и талантами, а политическая ситуация часто оставляла бессильным наблюдателем. Как ни старался василевс сдержать экспансию османов, получалось это у него, не имевшего ни денег, ни солдат, плохо. «Единственным оружием императора была дипломатия, оружием Баязида - кривая сабля. Перевес всегда оставался на стороне султана». Даже на свою коронацию Мануилу пришлось тайком бежать из лагеря султана под Брусой.
  В 1392 г. турки оккупировали Македонию, через год - Болгарию. Население столицы болгар Тырново после взятия города османы вырезали без малейшей жалости. В 1394 г. пала Фессалоника, а вскоре Баязид Йиллырдым предъявил Мануилу II заведомо невыполнимый ультиматум, требуя, чтобы кадию (судье) мусульманского квартала Константинополя в случае тяжб с мусульманами было бы подсудно и христианское население столицы. «Если же не хочешь повиноваться мне, - вещал султан, - запри ворота своего города и правь внутри, а за стенами все мое». Император, естественно, отказался, и Баязид начал войну.
  Почти восемь лет (с перерывами) длилась блокада греческой столицы. Большую часть припасов доставляли в город по морю, свободному от турок, но этого было явно недостаточно. Жители страдали от голода, на отопление разбирали дома, однако Константинополь держался, надеясь на себя, Бога и западную помощь. Мануил Хрисолор (см. «Иоанн V”) обивал пороги католических государей, выпрашивая солдат и денег для спасения единоверцев. Несмотря на царивший в западной церкви разброд и «великую схизму» (престол св.Петра оспаривали тогда папа Бонифаций IX в Риме и Бенедикт XIII в Авиньоне), после захвата турками Валахии венгерский король (и будущий император Священной Римской империи) Сигизмунд смог организовать антиосманский крестовый поход. Основную силу крестоносцев составили польские, чешские, немецкие, французские и венгерские рыцари. Осенью 1396 г. христианская армия достигла дунайского города Никополя. Среди рыцарей не было единства, венгры ссорились с французами, дисциплина в войске отсутствовала. 25 сентября на холмистой равнине близ Никополя армии османов и крестоносцев выстроились для решающего боя. Сигизмунд Люксембург (Жигмонд) обладал несомненными полководческими способностями, и вначале, несмотря на двукратный перевес в силах, турки несли большие потери. Судьбу сражения решило безрассудство французских рыцарей, так ничему и не научившихся даже после Кресси и Пуатье. Храбро опрокинув цепи янычар, они, вопреки отчаянным призывам Сигизмунда вернуться, вырвались вперед, сочтя битву выигранной, сошли с коней и оказались лицом к лицу с пятнадцатитысячной свежей конницей неприятеля. Опрокинув французов, не успевших даже сесть в седла, турки и их сербские союзники превратили сражение в настоящее избиение христиан. Десять тысяч крестоносцев попали в плен. Взбешенный огромными потерями мусульман, Баязид распорядился казнить их, кроме трехсот наиболее знатных рыцарей, за которых потребовал выкупа. И когда Сигизмунд, нашедший спасение в Константинополе, возвращался в Европу через Дарданеллы, султан выстроил пленников по обоим берегам пролива и те посылали вслед королевской галере проклятия.
  Вскоре после никопольской битвы армии Баязида вторглись на Пелопоннес. Ситуация казалась настолько безрадостной, что деспот Феодор I Палеолог с согласия брата продал почти весь деспотат (кроме города-порта Монемвасии) ордену госпитальеров.
  Петля осады Константинополя затянулась еще туже, и Мануил II принялся снова забрасывать христианских государей письмами с мольбой о спасении. Но ни короли Арагона и Англии, ни дож Венеции ничего византийцам не дали. Лишь французский король Карл VI отрядил на выручку «столицы городов» тысячу двести латников во главе с вырвавшимся из турецкого плена отважным маршалом Бусико, да православный великий князь московский Василий I прислал деньги. Тогда василевс, по примеру своего отца, решил лично отправиться в Европу. 10 декабря 1399 г., оставив регентом племянника Иоанна VII, а семью препоручив морейскому деспоту Феодору I (двор которого находился тогда в Монемвасии), Мануил II Палеолог отплыл на кораблях Бусико из осажденной столицы. Он побывал в Венеции, Падуе, Флоренции, Милане и в начале июня 1400 г. прибыл в Париж. Двор Карла VI дал обнищавшему монарху некогда великой державы ренту в 30 000 серебряных монет ежегодно и обеспечил роскошный прием. Окрыленный надеждой на значительную помощь войсками, обещанными в Париже, Мануил в октябре пересек Ла-Манш, просить солдат у английского короля. Однако занятый борьбой с непокорными баронами и соседями-шотландцами Генрих IV Ланкастер не изъявил ни малейшего желания слать армии на далекий Восток, хотя отнесся к царственному гостю радушно.
  В феврале 1401 г. василевс вернулся во Францию. Палеолога снова начали развлекать и выказывать ему всяческое участие. Так как византийский император обладал весьма эффектной внешностью («Некогда Баязид, враг его, сказал о нем, что даже тот, кто не знает, что это василевс, по одному только виду сказал бы, что ему пристало быть царем», живописцы Парижа написали его портрет.
  Карл VI Валуа не торопился исполнить обещанного. Грекам становилось ясно, что воспоминания о хорошем отношении и подарки - это все, что они сумеют увезти из Франции. У короля участились припадки безумия, и с каждым днем надежда Мануила вернуться домой во главе западных армий таяла.
  Византийское посольство произвело известное впечатление на просвещенную часть европейской аристократии. Сам Мануил II блистал образованностью и писательскими способностями. В условиях жесточайшей нехватки средств этот император никогда не забывал поддержать константинопольскую науку деньгами. Папа (1458 - 1464) Пий II писал впоследствии, что во времена его молодости (середина и конец правления Мануила II) любой итальянец, желавший произвести впечатление образованного человека, должен был утверждать, что обучался в Константинополе, - это было лучшей рекомендацией.
  Греческую столицу спас, сам того не желая, Тимур. 28 июля 1402 г. в одном из крупнейших сражений средневековья, битве при Анкире, армии «железного хромца» нанесли сокрушительное поражение Баязиду I. Большая часть войска султана погибла, сам он попал в плен и в железной клетке был отправлен в ставку победителя. Конечно, ни о какой осаде Константинополя речи уже не шло.
  В ноябре 1402 г. Мануил Палеолог покинул Париж, так и не получив солдат короля, и к лету 1403 г. вернулся в Константинополь.
  Пользуясь смутами, вспыхнувшими среди османов, ромеи вернули Фессалонику.
  В 1411 г. турки снова осадили Константинополь, на этот раз по инициативе султана Мусы, брата султана Мехмеда I Челеби («благородного»).
  Спустя два года Мехмед I разбил Мусу и снял осаду. Междуусобная война в османской державе, которую в немалой степени питали интриги византийцев, длилась до 1418 г. Используя передышку, за это время существенно увеличили свои впадения деспоты Мореи. Император принял в этом деятельное участие, целый год (с лета 1415 по лето 1416) провел в Мистре; под его руководством был восстановлен Гексамилион - стена с башнями, с давних времен преграждавшая перешеек Истм.
  В 1421 г. Константинополь поддержал династические претензии Кючук-Мустафы, брата только что воцарившегося султана Мурада II. Это оказалось крупной ошибкой Мануила II и его соправителя Иоанна VIII. Мустафа, разгромленный и попавший в плен, указал на них как на возбудителей мятежа, и разгневанный султан в июне 1422 г. подошел с войском к Константинополю. Над Босфором зазвучали выстрелы первых пушек, повисли дымы от первых пороховых мин. Греки сражались храбро. Решительный штурм у ворот св.Романа был отбит в августе, османы бежали, оставив почти все свои орудия. Вскоре в Малой Азии началось мощное народное восстание, и Мурад II отступил.
  Мануил, которого разбил паралич, лежал тогда при смерти во Влахерн-ском дворце. Затем император оправился, но теперь уже не он, полупарализованный старик, определял политику двора ромеев, а Иоанн VIII.
  В следующем году султан напал на Морею, разрушив возведенную греками на Истме стену. Наемники деспотов явили удивительную трусость, мусульманские завоеватели огненной лавиной прошли по Пелопоннесу. 23 февраля 1424 г. под угрозой нового нашествия Мануил II и Иоанн VIII подписали мирный договор с султаном на крайне тяжелых условиях - дань в 30 000 иперпиров ежегодно и значительные территориальные уступки. После этого старший Палеолог полностью отошел от дел. Умер Мануил II 21 июля 1425 г., не дожив до своего семидесятилетия шести дней.